Trasplantes, inmunosupresores y cáncer

 

Ya en una anterior entrada del blog tratamos el tema de la vigilancia inmunológica, es decir, el control del desarrollo de tumores por parte del sistema inmunitario.

Ahora, el Boletín del Grupo de trabajo Farmatrasplante de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria de mayo de 2023 trae la revisión "Proceso oncológico tras el trasplante". Los datos son impactantes:

La incidencia de cáncer en los receptores de trasplantes de órgano sólido es superior a la de la población general y es mayor al aumentar los años postrasplante:

• 1 año postrasplante: 1-2%
• 5 años postrasplante: 5-6%
• 10-15 años postrasplante: 11-20%
• 20 años postrasplante: 32%

Entre las causas que pueden conducir a la aparición de cáncer tras el trasplante de órgano se encuentra el uso de fármacos inmunosupresores, necesarios para evitar el rechazo del órgano. Se ha demostrado que su uso durante un largo periodo tiempo y/o a dosis elevadas puede aumentar su incidencia.

Los mecanismos que intervienen en el desarrollo de neoplasias debidas al uso de estos fármacos son variados:

• La inmunodeficiencia a largo plazo puede aumentar el riesgo de neoplasias malignas provocadas por la activación de oncovirus latentes, como son el virus Epstein-Barr (VEB), el virus del papiloma humano (VPH) o el virus de la hepatitis C (VHC) entre otros.
• La mayoría de los fármacos inmunosupresores tienen un mecanismo de acción inespecífico que provoca que se reduzca la inmunovigilancia de las células neoplásicas. Esto facilita la proliferación de estas células.
• Algunos de los fármacos inmunosupresores tienen propiedades prooncogénicas al reducir la reparación del ADN, la angiogénesis y aumentar la invasividad celular.

Como ya vimos en el uso de células madre, tampoco son todo luces en las terapias de trasplante, y la sombra del cáncer es alargada.

Lupus, herpesvirus y vacunas

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una de las enfermedades autoinmunes más prevalente, caracterizada por un curso cíclico donde se alternan períodos de exacerbaciones y remisiones que pueden afectar a diferentes partes del cuerpo como la piel, las articulaciones, los riñones, el corazón, los pulmones y el sistema nervioso. 

Algunos de sus síntomas más comunes incluyen fatiga extrema, dolor en las articulaciones, inflamación, erupciones cutáneas en forma de mariposa en la cara, fiebre, pérdida de cabello y problemas renales. 

El lupus provoca normalmente cuadros leves, pero a veces se agrava. En España la prevalencia es de unos 210 casos por cada 100.000 habitantes, y afecta 9 veces más a las mujeres que a los hombres, diagnosticándose generalmente antes de los 30 años. Su etiología se desconoce. 

El virus de Epstein-Barr (EBV) perteneciente a la familia de los herpesvirus infecta a la mayoría de las personas en algún momento de sus vidas, y ha sido identificado en este trabajo como un factor ambiental que puede desempeñar un papel en el desarrollo y la actividad del lupus... 

Existe ya una amplia bibliografía sobre esa conexión. Así, en este otro trabajo los pacientes con LES muestran evidencia de una mayor reactivación del EBV...

Dada la amplia difusión del virus, se impone buscar más conexiones. El Dr Yehuda Shoenfeld participó en un estudio sobre 10 casos de lupus aparecidos tras la vacunación contra la hepatitis B que alertaba de una posible conexión entre la administración de esa vacuna y el desarrollo posterior de la enfermedad autoinmune.

El primer caso publicado de sospecha de lupus tras la vacuna de la hepatitis B se dio desde el Hospital de Badalona y fue ya en el año 1992, recién introducida dicha vacuna en España:

En VigiAccess aparecen en la actualidad 323 notificaciones de sospecha de lupus como posible efecto adverso tras la la vacuna de la hepatitis B, de la que hay 2 tipos, ambas recombinantes, pero una adyuvada con Hidróxido de aluminio y la otra con Sulfato hidroxifosfato de aluminio amorfo.

El citomegalovirus (CMV) es otro miembro de la familia de los herpesvirus que establece persistencia y latencia de por vida después de la infección primaria, y puede reactivarse más adelante. Varios estudios lo relacionan también con el lupus:

• Infectious processes and systemic lupus erythematosus
• Human Cytomegalovirus and Autoimmune Diseases: Where Are We?

El CMV se ha relacionado ya con otras enfermedades autoinmunes como el Síndrome de Guillain-Barré, que a su vez aparece como efecto adverso documentado en las fichas técnicas de las mismas vacunas de la hepatitis B.

También la esclerosis múltiple se ha correlacionado con virus de la misma familia, y aparece también en las fichas de las vacunas de la hepatitis B, y también afecta más a las mujeres jóvenes...

Herpesvirus, aluminio, enfermedades autoinmunes... Un abismo infinito en el que investigar.

Vacunas COVID-19 y anticuerpos anti-PEG: nuevos datos

 

"Formulaciones de nanopartículas lipídicas pegiladas: perspectiva de seguridad y eficiencia inmunológicas", es el título del completo artículo de revisión publicado en ACS por la biofísica búlgara Rumiana Tenchov, de la Sociedad Americana de Química.

Si ya varios trabajos afirmaban que un significativo porcentaje de la población tenía anticuerpos anti-PEG, ahora en España tras la vacunación COVID ese dato superará el 90%. Las consecuencias las vamos a ir viendo con el tiempo. Mientrastanto, al trabajo ya mencionado aquí se suman otros cuyas notas destacadas son las siguientes:

En To PEGylate or not to PEGylate: immunological properties of nanomedicine’s most popular component, poly(ethylene) glycol and its alternatives, se corroboran nuestras tesis sobre la génesis de los anticuerpos anti-PEG:

• "Muchos antígenos no proteicos (lípidos, ácidos nucleicos, polisacáridos y otros polímeros tanto naturales como sintéticos) estimulan la respuesta de anticuerpos en ausencia de ayudantes T, de ahí el nombre de estos antígenos: independientes del timo. Los antígenos de tipo 2 no se presentan a las células T en el contexto del MHC. La propiedad típica de estos antígenos es la multivalencia caracterizada por la presencia de estructuras repetitivas que entrecruzan las inmunoglobulinas de superficie en las células B que conducen a la activación de las células B. Los subconjuntos de células B que responden a los antígenos de tipo 2 también son diferentes e incluyen células B de la zona marginal y células B1 que, después de la activación, se diferencian en células plasmáticas de vida corta que producen IgM. La ubicación típica de esta respuesta es el bazo (si el antígeno se administra sistémicamente a través de la sangre), mucosas y cavidad peritoneal (si el antígeno se administra localmente), donde los macrófagos producen citoquinas de apoyo que conducen, aunque de manera menos eficiente, al cambio de isotipo hacia anticuerpos no IgM (IgG e IgA). El cambio de isotipo a los antígenos de tipo 2 puede estar dirigido además por sustancias que activan los receptores tipo Toll (TLR) que desencadenan respuestas de citoquinas de apoyo tanto en los macrófagos como en los linfocitos B. Los anticuerpos naturales o los llamados preexistentes, que se detectan en la sangre de las personas sin una exposición aparente a los patógenos, suelen ser de baja afinidad y están dirigidos contra los fosfolípidos y los carbohidratos. La literatura disponible discutida en la sección anterior sugiere que el PEG libre se comporta como un antígeno tipo 2".

En Understanding the Role and Impact of Poly (Ethylene Glycol) (PEG) on Nanoparticle Formulation: Implications for COVID-19 Vaccines, dado que las vacunas de ARNm se administran mediante inyecciones intramusculares (IM), se plantea la cuestión de si las vacunas o sus componentes llegan a la sangre y, en caso contrario, si existe alguna probabilidad de que se inicie una reacción adversa mediada por el complemento en los músculos esqueléticos:

• "En primer lugar, muchas vacunas se administran por vía IM y desencadenan respuestas inmunitarias principalmente en los ganglios linfáticos de drenaje (Irvine et al., 2020). Sin embargo, es posible la inyección IV inadvertida de una vacuna, y esto ha sido documentado en la literatura (Thomas et al., 2016). Curiosamente, un estudio reciente en animales ha demostrado que la inyección iv pero no IM de la vacuna de ARNm de Pfizer/BioNTech puede inducir miopericarditis aguda (Li et al., 2021b). Además, una publicación preimpresa proporcionó evidencia de que la inyección IV de una vacuna adenoviral podría conducir a la formación de agregados de plaquetas y adenovirus que conduzcan a la eliminación de plaquetas y trombocitopenia (Nicolai et al., 2021). Además, a través de la infiltración de los ganglios linfáticos axilares, las vacunas de ARNm podrían llegar a la vena cava a través del conducto torácico (Dezsi et al., 2022). En conjunto, la administración IV accidental de una vacuna destinada a la administración IM podría desencadenar eventos adversos. La activación del complemento en circulación es por tanto plausible, aunque queda por demostrar en pacientes vacunados que presenten efectos adversos".

• "En cuanto al músculo esquelético, es el tejido más abundante en el cuerpo humano y se ha demostrado la biosíntesis del complemento en las células del músculo esquelético (Syriga y Mavroidis, 2013). Además, los estudios han demostrado que el complemento desempeña un papel en la regeneración del músculo esquelético (Zhang et al., 2017). Actualmente es una cuestión de conjeturas, pero sigue siendo posible que las vacunas de ARNm puedan activar la cascada del complemento in situ después de la administración IM y/o desencadenar la activación del complemento en la sangre".

El artículo concluye que "aunque aún se desconoce el mecanismo de estas raras reacciones adversas, se cree que las proteínas del complemento y la presencia de anticuerpos anti-PEG desempeñan un papel importante. Estas biomoléculas están interconectadas en lo que se ha identificado como el círculo vicioso inmunoestimulador (Szebeni, 2016), que produce reacciones inmunológicas adversas, incluida CARPA".

Recordemos en este punto, que tanto las IgM como las IgG tienen capacidad de unirse al complemento, a diferencia de la IgA de las mucosas.

También se ha publicado más cosas sobre el CARPA y las nanopartículas pegiladas en: https://www.cas.org/es-es/resources/cas-insights/emerging-science/ultimate-guide-pegylated-lipid-nanoparticles

El volumen de información sobre los anticuerpos anti-PEG empieza a ser ya enorme. De todo lo anterior extraigo que los anticuerpos anti-PEG podrían formar complejos uniéndose a distintos ligandos: proteína S suelta, células que la expresan en su superficie, virus con glicoproteínas de manosa... De ahí que reacciones como las miocarditis puedan ser desencadenadas tanto por las infecciones como por las vacunas.

Porphyromonas gingivalis, aluminio y Alzheimer

 

Hay datos que apuntan a un componente infeccioso como causante del Alzheimer, involucrando a una bacteria que provoca infecciones en una zona cercana al cerebro: la boca.

Un estudio publicado en 2019 en la revista científica Science Advances revelaba que Porphyromonas gingivalis, el patógeno clave en la periodontitis crónica, la piorrea, está presente en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer...

La SEPA (Sociedad Española de Periodoncia) se ha hecho eco de este estudio que pone en valor la importancia de una buena salud bucodental.

Al analizar la hipótesis de una posible etiología infecciosa en el Alzheimer, surge una pregunta del millón: ¿por qué hay mucha gente que padece piorrea pero en la que la bacteria no llega al cerebro, y por tanto no desarrolla Alzheimer? La bacteria bucal podría ser un componente necesario, pero no suficiente...

Del mismo modo, al profundizar en la teoría de que la enfermedad de Alzheimer podría desarrollarse como consecuencia del daño neurológico producido por el aluminio acumulado en el cerebro, propiciado por factores como aerosoles, implantes, prótesis o adyuvantes vacunales, hay otra pregunta que responder: ¿por qué hay muchas personas en las que se dan esos factores pero no les afectan y no desarrollan Alzheimer? El aluminio podría ser también un componente necesario, pero tampoco suficiente...

Ambas cuestiones enlazan con algo que ya hemos tratado aquí para el caso de la esclerosis múltiple y su relación con la infección por herpesvirus, y es el hecho de que el aluminio pudiera ser el gatillo que dispara la llegada de los herpesvirus a los nervios. Haciendo traslación de esta hipótesis, también podría ser que el aluminio abriera la puerta del cerebro a las Porphyromonas gingivalis. Veamos:

Los derivados del aluminio tienen un alto poder adsorbente, y de hecho se usan para adsorber virus y bacterias en muchas vacunas. Si a esto unimos su capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica (BHE), tenemos un vector de transmisión (carrier en inglés) digno de tenerse en cuenta.

Así, el incremento de los usos del aluminio en el interior del cuerpo humano podría estar detrás del incremento de varias enfermedades "postindustriales". La clave de muchas enfermedades neurológicas modernas podría estar en el acceso al sistema nervioso de unos patógenos que en principio deberían encontrar sus puertas cerradas, pero a los que el intervencionismo humano les estaría proporcionando una llave de aluminio.

Un campo de investigación apasionante; no para la cura, para la prevención.

Trastornos neurológicos y vacunas COVID en VigiAccess

Nunca antes en el ámbito de la Farmacovigilancia se había dispuesto de un tamaño de muestra tan grande para evaluar los efectos adversos de un nuevo grupo de fármacos como la que vamos disponiendo ahora con los distintos tipos de vacunas COVID.

En VigiAccess, la base de datos de la OMS sobre efectos adversos notificados a fármacos, aparecen 1.878.294 trastornos del sistema nervioso notificados para las vacunas COVID. Entre ellos encontramos:

• 17.888 ACV (ictus)
• 16.928 parálisis faciales
• 11.677 parálisis de Bell
•  7.615 síndromes de Guillain-Barré
•  2.142 esclerosis múltiples...

Respecto a los ictus, resulta llamativo el desabastecimiento a nivel mundial de los fármacos usados para su tratamiento, algo que ya mencionamos aquí, y que el laboratorio fabricante achacaba al aumento de la demanda.

Sobre la esclerosis múltiple, también se está informando de un incremento en su incidencia...

Se han publicado estudios que apuntan a un vínculo potencial con las vacunas COVID, como una comunicación presentada en el 38 Congreso del Comité Europeo para el Tratamiento y la Investigación de la Esclerosis Múltiple de octubre de 2022 en Amsterdan...

Conclusiones: "El estudio detallado de las células T CD4+ derivadas tanto de la sangre periférica como del LCR muestran que es muy probable que el inicio de la esclerosis múltiple en estos dos casos sea causado por clones de células T CD4+ que reconocen de manera cruzada péptidos derivados de la proteína S del SARS-CoV-2 y péptidos derivados de proteínas de mielina, que han sido previamente implicados en la esclerosis múltiple".

El campo abierto así para el estudio de enfermedades de origen no aclarado es de un enorme potencial.

Una limitación de los datos disponibles para el público general en VigiAccess es que no distingue entre los distintos tipos de vacunas COVID, metiéndolas todas en el mismo saco. Pero la OMS tiene los datos perfectamente desglosados por vacuna, y es de esperar que los vaya suministrando a la comunidad científica.